Ácido alfa lipoico 8

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ácido Resumen lipoico (LA), también conocido como ácido tióctico, es un compuesto natural que se sintetiza en pequeñas cantidades por los seres humanos. (Más información) sintetizado endógenamente LA se une a proteínas y funciona como un cofactor para varias enzimas mitocondriales importantes. (Más información) La suplementación con altas dosis de LA aumenta transitoriamente el plasma y los niveles celulares de libre de Los Ángeles. (Más información) Aunque LA es un potente antioxidante en el tubo de ensayo, los suplementos de LA puede afectar a la salud mediante la estimulación de la síntesis de glutatión, la mejora de la señalización de la insulina, y la modulación de la actividad de otras moléculas de señalización celular y factores de transcripción. (Más información) En general, la investigación disponible indica que el tratamiento con 600 mg / día de LA intravenosa durante tres semanas reduce significativamente los síntomas de la neuropatía diabética periférica. (Más información) En comparación con la administración intravenosa, el efecto de largo plazo, LA suplementación oral para la neuropatía periférica diabética es menos claro, sin embargo, algunos estudios muestran que la suplementación oral con al menos 600 mg / día de LA puede ser beneficioso. (Más información) Aún no se conoce si la administración de suplementos LA es beneficioso en el tratamiento de la esclerosis múltiple o enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. (Más información) Si usted decide tomar suplementos de LA, el Instituto Linus Pauling recomienda una dosis diaria de 200-400 mg / día de LA para la gente en general sanos. Introducción ácido lipoico (LA), también conocido como ácido tióctico, es un compuesto natural que se sintetiza en pequeñas cantidades por las plantas y animales, incluyendo seres humanos (1, 2). LA sintetizado endógenamente se une covalentemente a proteínas específicas. que funcionan como cofactores para varios complejos de importantes enzimas mitocondriales (ver Actividades Biológicas). Además de las funciones fisiológicas de LA unido a proteínas, hay un creciente interés científico y médico en los posibles usos terapéuticos de dosis farmacológicas de libre LA (3). LA contiene dos grupos tiol (azufre), que pueden ser oxidados o reducidos (Figura 1). La forma reducida se conoce como el ácido dihidrolipoico (DHLA), mientras que la forma oxidada se conoce como LA (4). LA también contiene un carbono asimétrico, lo que significa que hay dos posibles isómeros ópticos que son imágenes especulares entre sí (R y S - la - la). Sólo el R - isómero se sintetiza de forma endógena y une a las proteínas: R - LA ocurre natural en los alimentos (ver Fuentes de alimentos). Los suplementos pueden contener gratuito La - LA bien R o una mezcla 50/50 (racémica) de R y S-LA-LA (ver suplementos). Metabolismo y biodisponibilidad endógena biosíntesis de LA se sintetizan de novo a partir de un ácido graso de 8 de carbono (octanoico) en las mitocondrias. donde la proteína - bound funciones de LA como un cofactor de la enzima. La evidencia sugiere que LA se puede sintetizar en el sitio a partir de ácido octanoico que ya está unido covalentemente a LA dependientes de enzimas (5, 6). El paso final en la síntesis de LA es la inserción de dos átomos de azufre en ácido octanoico. Esta reacción es catalizada por la sintasa de lipoil, una enzima que contiene grupos de sulfuro de hierro, que se cree que actúan como donantes de azufre a LA (7, 8). El gen de la sintasa lipoil ha sido clonado. y la investigación está en curso para aprender más sobre su regulación (9). ácido lipoico dieta y de suplementos exógena LA de la dieta se puede activar con ATP o GTP por la enzima activadora de lipoato. y se transfirió a enzimas LA-dependientes por lipoyltransferase (10, 11). El consumo de LA de los alimentos todavía no se ha encontrado para dar lugar a aumentos detectables de libre LA en plasma o células (3. 12) humana. Por el contrario, las altas dosis orales de libre LA (50 mg) dan lugar a importantes aumentos transitorios, pero en LA libre en el plasma y las células. Los estudios farmacocinéticos en seres humanos han encontrado que alrededor del 30 a 40 de una dosis oral de LA (una mezcla 50/50 de R y S - LA - LA) se absorbe (12, 13). LA suplementos orales se absorben mejor con el estómago vacío que con los alimentos: LA tomar con la comida disminución de las concentraciones plasmáticas máximas de LA por unos 30 y el total de las concentraciones en plasma de LA en un 20 por comparación con el ayuno (14). Además, la sal sódica de R - LA puede absorbe mejor que el libre LA, presumiblemente debido a su solubilidad en agua más alta (15). También puede haber diferencias en la biodisponibilidad de los dos isómeros de LA. Después de la administración oral de Los Ángeles, se encontraron concentraciones plasmáticas máximas de R - LA ser superior a 40-50 S - LA, lo que sugiere que la I - LA se absorbe mejor que el S-LA (12, 14, 16). Después de la administración oral, los dos isómeros se metabolizan y se excretan rápidamente. Las concentraciones plasmáticas de LA suelen alcanzar su máxima en una hora o menos y disminuyen rápidamente (12, 13, 16, 17). En las células, LA se reduce rápidamente a DHLA, y los estudios en los estudios in vitro indican que DHLA se exporta rápidamente de las células (3). Las actividades biológicas de la proteína unida a la enzima cofactor lipoico R - LA ácido es un cofactor esencial para varios complejos de enzimas mitocondriales que catalizan reacciones críticas relacionadas con la producción de energía y el catabolismo (descomposición) de los ácidos ceto y aminoácidos (18). En cada caso, R - LA se une covalentemente a un residuo de lisina específico en una de las proteínas del complejo enzima. El complejo de la piruvato deshidrogenasa cataliza la conversión de piruvato a acetil-coenzima A (CoA), un importante sustrato para la producción de energía a través del ciclo del ácido cítrico. El complejo deshidrogenasa-cetoglutarato cataliza la conversión de cetoglutarato en succinil CoA, otro intermedio importante del ciclo del ácido cítrico. La actividad de la cadena ramificada deshidrogenasa - ketoacid resultados complejos en el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada: leucina, isoleucina, y valina (19). El sistema de escisión de glicina es un complejo multi-enzima que cataliza la oxidación de glicina para formar tetrahidrofolato 5,10-metileno, un cofactor importante en la síntesis de los ácidos nucleicos (20). ácido lipoico libre Al considerar las actividades biológicas de suplementario libre de LA, es importante tener en cuenta el carácter limitado y transitorio de los incrementos en plasma y tejidos LA (véase el metabolismo y biodisponibilidad) (3). actividades antioxidantes Pepenadoras especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) son compuestos altamente reactivos con el potencial para dañar el ADN. proteínas. y los lípidos (grasas) en las membranas celulares. Tanto Los Angeles y DHLA pueden recoger directamente (neutralizar) fisiológicamente relevante ROS y RNS en el tubo de ensayo (revisado en 3). Sin embargo, no está claro si LA actúa directamente para secuestrar ROS y RNS in vivo. Las concentraciones tisulares más altos del libre LA probabilidades de ser alcanzados a través de la suplementación oral son al menos 10 veces más bajos que los de otros antioxidantes intracelulares. tales como la vitamina C y el glutatión. Por otra parte, libre de LA se elimina rápidamente de las células, por lo que cualquier aumento de la actividad de eliminación de radicales directa es poco probable que ser sostenido. La regeneración de otros antioxidantes. Cuando un antioxidante neutraliza un radical libre. él mismo se oxida y no es capaz de recoger ROS o RNS adicional hasta que se ha reducido. DHLA es un potente agente reductor con la capacidad de reducir las formas oxidadas de varios antioxidantes importantes, incluyendo la vitamina C y el glutatión (21). DHLA también puede reducir la forma oxidada de tocoferol (la - tocopheroxyl radical), directa o indirectamente, mediante la reducción de la forma oxidada de la vitamina C (dehidroascorbato), que es capaz de reducir el radical - tocopheroxyl (22). Coenzima Q10 . un componente importante de la cadena de transporte electrónico mitocondrial. también tiene actividad antioxidante. DHLA puede reducir formas oxidadas de coenzima Q 10 (23). que puede reducir el radical - tocopheroxyl (24). Aunque DHLA se ha encontrado para regenerar antioxidantes oxidado en el tubo de ensayo, no se sabe si DHLA regenera eficazmente otros antioxidantes en condiciones fisiológicas (3). la quelación del metal. Redox iones metálicos - active. tales como el hierro y el cobre libre. puede inducir daño oxidativo catalizando reacciones que generan radicales libres altamente reactivos (25). Los compuestos que quelar (BIND) iones metálicos libres en una manera que les impide la generación de radicales libres ofrecen la promesa en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades crónicas en las que el daño oxidativo inducido por metal puede desempeñar un papel patogénico (26). Tanto LA y DHLA se han encontrado para inhibir el daño oxidativo de cobre y hierro mediada en el tubo de ensayo (27, 28) y para inhibir el exceso de hierro y la acumulación de cobre en modelos animales (29, 30). La inducción de la síntesis de glutatión. El glutatión es un importante antioxidante intracelular que también desempeña un papel en la desintoxicación y la eliminación de carcinógenos potenciales y toxinas. Los estudios en roedores han encontrado que la síntesis de glutatión y los niveles tisulares de glutatión son significativamente inferiores en los animales de edad avanzada en comparación con los animales más jóvenes, lo que lleva a una disminución de la capacidad de los animales de edad avanzada para responder al estrés oxidativo o la exposición a tóxicos (31). LA ha sido encontrado para aumentar los niveles de glutatión en células cultivadas y en los tejidos de animales de edad avanzada alimentados con LA (32, 33). La investigación sugiere que LA puede aumentar la síntesis de glutatión en ratas de edad avanzada mediante el aumento de la expresión de la ligasa - glutamylcysteine ​​(GCL), la limitante de la velocidad de la enzima en la síntesis de glutatión (34) y mediante el aumento de la captación celular de cisteína, un aminoácido necesario para la síntesis de glutatión ( 35). La modulación de la señalización de la insulina de transducción de señales. La unión de la insulina al receptor de insulina (IR) se inicia el autofosforilación de varios residuos de tirosina en el IR. La activación de la IR de este modo estimula una cascada de fosforilaciones de proteínas. dando como resultado la translocación de transportadores de glucosa (GLUT4) a la membrana celular y la captación de glucosa celular así aumentado (3. 36). LA se ha encontrado para activar la cascada de señalización de insulina en células cultivadas (3. 36, 37). aumentar la translocación de GLUT4 a las membranas celulares, y aumentar la captación de glucosa en el tejido adiposo cultivadas (grasa) y las células musculares (38, 39). Un estudio de modelado por ordenador mostró que LA se une al dominio de la tirosina quinasa de la IR y puede estabilizar la forma activa de la enzima (37). PKB / Akt dependiente de señalización. Además de la señalización de insulina, la fosforilación y desfosforilación de otras moléculas de señalización celular afectar a una variedad de procesos celulares, incluyendo el metabolismo. respuestas de estrés, la proliferación. y la supervivencia (3). Un tal molécula es la proteína quinasa B, también conocido como Akt (PKB / Akt). LA se ha encontrado para activar la señalización dependiente de Akt PKB / in vitro (37. 40-42) e in vivo (42). inhibir la apoptosis en hepatocitos en cultivo (37). y aumentar la supervivencia de las neuronas en cultivo (40). LA también se ha demostrado que mejora la vasodilatación dependiente de óxido nítrico en ratas de edad avanzada mediante el aumento de PKB / Akt fosforilación dependiente de la sintetasa del óxido nítrico endotelial (eNOS), que aumenta la producción catalizada por la eNOS del óxido nítrico (43). Redox sensible a los factores de transcripción. Los factores de transcripción son proteínas que se unen a secuencias específicas de ADN y promueven o reprimen la transcripción de genes seleccionados. Algunos factores de transcripción son secuestradas fuera del núcleo hasta que algún tipo de señal induce su translocación al núcleo. El estrés oxidativo o cambios en el equilibrio entre la oxidación y reducción (estado redox) en una célula pueden desencadenar la translocación de redox sensible a factores de transcripción en el núcleo. Uno de estos factores de transcripción sensible a redox, conocido como factor nuclear kappa B (NF-B), regula un número de genes relacionados con la inflamación y el control del ciclo celular, que están implicados en la patología de la diabetes. aterosclerosis. y el cáncer (20). Fisiológicamente concentraciones relevantes de LA añaden a las células cultivadas se han encontrado para inhibir la translocación nuclear de NF-B (44). Otro factor de transcripción sensible a redox conocido como Nrf2 aumenta la transcripción de genes que contienen secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta antioxidante (ARE). LA se ha encontrado para mejorar la translocación nuclear de Nrf2 y la transcripción de genes que contienen AREs en vivo. incluyendo genes de GCL, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de glutatión (34). Deficiencia de LA no ha sido descrita, lo que sugiere que los seres humanos son capaces de sintetizar suficiente para satisfacer sus necesidades de cofactores enzimáticos (45). El tratamiento de la Diabetes mellitus niveles crónicamente elevados de glucosa en la sangre son el sello distintivo de la diabetes mellitus (DM). En la DM tipo 1, la producción de insulina es insuficiente debido a la destrucción autoinmune de las - células productoras de insulina del páncreas. Tipo 1 DM también se conoce como dependiente de la insulina DM porque se requiere insulina exógena para mantener niveles normales de glucosa en sangre. En contraste, el deterioro de la captación de glucosa celular en respuesta a la insulina (resistencia a la insulina) juega un papel clave en el desarrollo de la DM tipo 2 (46). Aunque los individuos con diabetes mellitus tipo 2 pueden llegar a requerir a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 también se conoce como no insulino-dependiente DM porque las intervenciones que mejoran la sensibilidad a la insulina se pueden utilizar para mantener los niveles normales de glucosa en la sangre. la utilización de glucosa Existe evidencia limitada de que altas dosis de LA pueden mejorar la utilización de la glucosa en personas con diabetes mellitus tipo 2. Un pequeño ensayo clínico en 13 pacientes con DM tipo 2 encontró que una sola infusión intravenosa de 1.000 mg de LA mejoró la insulina estimulada por la eliminación de glucosa (sensibilidad a la insulina) por 50 en comparación con una infusión de placebo (47). En un estudio piloto no controlado de 20 pacientes con DM tipo 2, la infusión intravenosa de 500 mg / día de Los Angeles por 10 días también mejoró la sensibilidad a insulina cuando se mide 24 horas después de la última infusión (48). Un estudio controlado con placebo en 72 pacientes con DM tipo 2 encontró que la administración oral de LA en dosis de 600 mg / día, 1.200 mg / día o / día mejora la sensibilidad a la insulina 1.800 mg por 25 después de cuatro semanas de tratamiento (49). No hubo diferencias significativas entre las tres dosis de LA, lo que sugiere que 600 mg / día puede ser la dosis eficaz máxima (46). Los datos de estudios en animales sugieren que el isómero R de LA puede ser más eficaz en la mejora de sensibilidad a la insulina que el isómero S (39. 50). pero esta posibilidad no ha sido probado en ensayos humanos publicados. El efecto de la suplementación de LA en el control de la glucosa en sangre a largo plazo (glucemia) no ha sido bien estudiado. En un estudio piloto no controlado de una forma de liberación controlada de LA oral, 15 pacientes con DM tipo 2 tomaron 900 mg / día durante seis semanas y 1.200 mg / día durante otras seis semanas, además de sus medicamentos actuales (17). Al final de las 12 semanas, las concentraciones de fructosamina en plasma disminuyeron en aproximadamente un 10 a partir de la línea de base, pero la hemoglobina glucosilada (HbA1c) no cambiaron. los niveles de fructosamina en plasma reflejan el control de glucosa en sangre durante los últimos 2-3 semanas, mientras que los valores de HbA1c reflejan el control de glucosa en sangre durante los últimos 2-4 meses. En la actualidad, no está claro si la terapia oral o intravenosa LA mejora el control glucémico a largo plazo en individuos con diabetes mellitus tipo 2. La enfermedad vascular El revestimiento interior de los vasos sanguíneos, conocido como el endotelio. desempeña un papel importante en la enfermedad vascular. La función endotelial se deteriora a menudo en los pacientes diabéticos, que están en alto riesgo de enfermedad vascular (51). infusión intraarterial de LA mejoró la vasodilatación dependiente del endotelio en 39 pacientes diabéticos, pero no en 11 controles sanos (52). Además, un estudio aleatorizado. Doble ciego. placebo controladas por estudio en 30 pacientes con diabetes tipo 2 encontraron que la infusión intravenosa de 600 mg de LA mejoró la respuesta a la acetilcolina vasodilatador dependiente del endotelio, pero no para el vasodilatador independiente del endotelio, trinitrato de glicerol (53). La función endotelial se puede evaluar de forma no invasiva mediante el uso de ultrasonido para medir la vasodilatación mediada por el flujo, que es dependiente del endotelio (54). El uso de ultrasonidos, LA intravenosa también se ha demostrado que mejora la función endotelial en pacientes con alteración de la glucosa en ayunas (55) o intolerancia a la glucosa (56). las cuales son condiciones prediabéticos. Unos pocos estudios han investigado si la administración oral de la LA puede mejorar la función vascular en pacientes con diabetes o síndrome metabólico. Un ensayo controlado aleatorio evaluó el efecto de la suplementación oral Ángeles el vasodilatación mediada por flujo en 58 pacientes con diagnóstico de síndrome metabólico, una condición caracterizada por la glucosa y el metabolismo anormal de lípidos (grasa) (57). La suplementación oral con 300 mg / día de LA durante cuatro semanas la mejora de la vasodilatación mediada por flujo por 44 en comparación con el placebo. Los pacientes diabéticos también están en alto riesgo de enfermedad microvascular, lo que puede contribuir a la neuropatía diabética (46). En un estudio no controlado, la suplementación oral con 1.200 mg / día de LA durante seis semanas mejoró una medida de la perfusión capilar en los dedos de ocho pacientes diabéticos con neuropatía periférica (58). Aunque estos resultados son alentadores, se necesitan ensayos controlados aleatorios a largo plazo para determinar si los suplementos de LA puede reducir el riesgo de complicaciones vasculares en personas con diabetes. La neuropatía diabética Más de 20 de los pacientes diabéticos desarrollan neuropatía periférica. un tipo de daño en los nervios que pueden dar lugar a dolor, pérdida de sensibilidad y debilidad, especialmente en las extremidades inferiores (46). La neuropatía periférica es también la principal causa de amputación de miembros inferiores en pacientes diabéticos (59). La hiperglucemia crónica se ha relacionado con daño nervioso periférico varios mecanismos se han propuesto para explicar el daño del nervio inducida por glucosa, tales como la acumulación intracelular de sorbitol, reacciones de glicación, y el estrés oxidativo y nitrosative (revisado en 60). Los resultados de varios ensayos controlados aleatorios grandes indican que el mantenimiento de la glucosa en sangre a niveles casi normales es el paso más importante en la disminución del riesgo de neuropatía diabética (61, 62). Sin embargo, este control intensivo de la glucosa en la sangre puede no ser posible en todos los pacientes diabéticos. LA intravenosa y oral están aprobados para el tratamiento de la neuropatía diabética en Alemania (4). Un meta-análisis que combina los resultados de cuatro ensayos aleatorizados controlados, incluyendo 1.258 pacientes diabéticos, se encontró que el tratamiento con 600 mg / día de LA intravenosa durante tres semanas redujo significativamente los síntomas de la neuropatía diabética en un grado clínicamente significativo (63). La eficacia de LA oral en el tratamiento de la neuropatía diabética es menos clara. Un estudio a corto plazo de los 24 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM) encontró que los síntomas de la neuropatía periférica se mejoraron en los que tomaron 1.800 mg / día de LA oral durante tres semanas en comparación con aquellos que tomaron un placebo (64). Más recientemente, un estudio aleatorizado. Doble ciego. ensayo controlado con placebo en 181 pacientes con neuropatía diabética encontró que la suplementación oral de 600 mg / día, 1.200 mg / día, o 1.800 mg / día de Los Angeles por cinco semanas mejoró significativamente los síntomas neuropáticos (65). En este estudio, la dosis / día 600 mg fue tan eficaz como las dosis más altas. Un ensayo clínico mucho más grande asignó al azar a más de 500 pacientes con DM tipo 2 y neuropatía periférica sintomática a uno de los siguientes tratamientos: (1) 600 mg / día de LA intravenosa durante 3 semanas, seguido de 1.800 mg / día de LA oral durante seis meses, (2) 600 mg / día de LA intravenosa durante tres semanas seguido de placebo oral durante seis meses, o (3) placebo por vía intravenosa durante tres semanas seguido de placebo oral durante seis meses (66). Aunque las puntuaciones de síntomas no difirieron significativamente desde el inicio en cualquiera de los grupos, las evaluaciones de los déficits sensoriales y motoras de los médicos mejoraron significativamente después de tres semanas de la terapia intravenosa LA. Déficits motores y sensoriales también mejoraron un tanto al final de seis meses de tratamiento LA oral, pero la tendencia no alcanzó significación estadística. En otro ensayo de terapia LA oral, 299 pacientes con neuropatía diabética periférica fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con 1.200 mg / día de LA, 600 mg / día de LA, o un placebo (67). Sin embargo, después de dos años de tratamiento, sólo 65 de los participantes originales fueron incluidos en el análisis final. En ese subgrupo, los que tomaron ya sea de 1.200 mg / día o 600 mg / día de LA mostraron una mejoría significativa en las pruebas electrofisiológicas de la conducción nerviosa en comparación con aquellos que tomaron el placebo. En el ensayo clínico más largo de la terapia LA oral, 421 pacientes diabéticos con polineuropatía distal simétrica sensoriomotor tomaron 600 mg / día de LA o un placebo durante cuatro años (68). No hay diferencia entre los dos grupos se observó para la variable principal, una puntuación compuesta que evaluó el deterioro neurológico de los miembros inferiores y la conducción nerviosa sin embargo, algunas medidas de deterioro neurológico mejoró con la suplementación de Los Ángeles. Otra complicación de la diabetes neuropático es la neuropatía autonómica cardiovascular (CAN), que se produce en hasta el 25 de los pacientes diabéticos (46). CAN se caracteriza por la reducción de la variabilidad del ritmo cardíaco (HRV variabilidad en el intervalo de tiempo entre los latidos del corazón) y se asocia con un mayor riesgo de mortalidad en pacientes diabéticos. En un ensayo controlado aleatorizado de 72 pacientes con DM tipo 2 y la reducción de la VFC, la suplementación oral con 800 mg / día de LA durante cuatro meses dieron como resultado una mejora significativa en 2 de cada 4 medidas de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en comparación con el placebo (69). En general, la investigación disponible sugiere que el tratamiento con 600 mg / día de LA intravenosa durante tres semanas reduce significativamente los síntomas de la neuropatía periférica diabética. Aunque el beneficio de la suplementación LA oral a largo plazo es menos claro, hay algunas pruebas que sugieren que la LA oral puede ser beneficioso en el tratamiento de la neuropatía diabética periférica (600-1,800 mg / día) y la neuropatía autonómica cardiovascular (800 mg / día ). La alimentación de la esclerosis múltiple altas dosis de LA a ratones con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo de esclerosis múltiple (EM), se ha encontrado para frenar la progresión de la enfermedad (70, 71). tratamiento LA a través de inyección subcutánea también redujo los signos clínicos de la enfermedad en un modelo de rata de MS (72). tratamiento LA se ha demostrado que inhibe la migración de leucocitos (células T inflamatorias, monocitos. y macrófagos) en el cerebro y la médula espinal, posiblemente por la disminución de la expresión endotelial de las moléculas de adhesión celular, la inhibición de enzimas llamadas metaloproteinasas de matriz (MMP), y la reducción de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (70, 72-74). Más recientemente, LA se ha encontrado para reducir la producción de citocinas proinflamatorias (75) y estimular la producción de AMP cíclico y la señalización celular en ciertas células inmunes (75, 76). que también puede modular los efectos de LA en la EM. Aunque los resultados de estudios en animales son prometedores, se necesita investigación humana para determinar si la suplementación oral LA podría ser eficaz en la EM. Un pequeño estudio piloto diseñado para evaluar la seguridad de los Ángeles en 30 personas con EM o EM progresiva encontró que el tratamiento con 1,200-2,400 mg / día de LA oral durante dos semanas fue generalmente bien tolerado (ver Seguridad), y que los niveles séricos pico más alto de lA se asociaron con mayor disminución de la MMP-9 niveles en suero (77). Un estudio farmacocinético demostró que una dosis oral de 1.200 mg de LA puede resultar en niveles similares en suero en pacientes con esclerosis múltiple como las que se encuentran para ser terapéutico en ratones (78). Sin embargo, a gran escala, se necesitan ensayos clínicos a largo plazo para evaluar la seguridad y eficacia de LA en el tratamiento de la esclerosis múltiple (79). El deterioro cognitivo y la demencia LA, solo o en combinación con otros antioxidantes o L-carnitina. se ha encontrado que mejorar las medidas de la memoria en animales de edad avanzada o en modelos animales de deterioro cognitivo asociado a la edad, incluyendo ratas (80, 81). ratones (82 a 85) y perros (86). evaluaciones de memoria se realizaron al final del período de tratamiento de Los Ángeles, y no se sabe si el tratamiento LA podría tener efectos duraderos de memoria en estos modelos animales. No está claro si la administración de suplementos orales LA puede ralentizar el deterioro cognitivo relacionado con el envejecimiento o condiciones patológicas en seres humanos. Una, de etiqueta abierta ensayo no controlado en nueve pacientes con enfermedad de Alzheimer probable y demencias relacionadas, que también estaban tomando inhibidores de la acetilcolinesterasa, informó que la suplementación oral de 600 mg / día de LA apareció para estabilizar la función cognitiva durante un período de un año (87) . Este estudio se amplió posteriormente para incluir a 43 pacientes con enfermedad de Alzheimer probable, que fueron seguidos hasta cuatro años. Los pacientes con demencia leve o moderada la demencia temprana que tomaron 600 mg / día de LA, además de inhibidores de la acetilcolinesterasa, experimentaron disminución cognitiva en comparación con el típico deterioro cognitivo de los pacientes con Alzheimer como se informa en la literatura (88). Sin embargo, la importancia de estos hallazgos es difícil de evaluar sin un grupo de control para la comparación. Un ensayo controlado aleatorio encontró que la suplementación oral con 1.200 mg / día de LA durante 10 semanas fue de ningún beneficio en el tratamiento del VIH - asociado deterioro cognitivo (89). Aunque los estudios en animales sugieren que la LA puede ser útil para frenar el deterioro cognitivo relacionado con la edad, se necesitan ensayos controlados aleatorios para determinar si los suplementos de LA es eficaz para prevenir o reducir el deterioro cognitivo asociado a la edad o enfermedades neurodegenerativas. Fuentes de la biosíntesis endógena Las fuentes alimentarias R - LA se produce naturalmente en los alimentos en unión covalente a la lisina en las proteínas (lipoyllysine). A pesar de que LA se encuentra en una amplia variedad de alimentos de origen vegetal y animal, la información cuantitativa sobre el contenido de LA o lipoyllysine de los alimentos es limitada y bases de datos publicadas son escasas. Los tejidos animales que son ricos en lipoyllysine (1-3 g / g de peso seco) incluyen los riñones, el corazón y el hígado, mientras que las verduras que son ricas en lipoyllysine incluyen la espinaca y el brócoli (90). cantidades algo menores de lipoyllysine (0,5 g / g de peso seco) se han medido en los tomates, guisantes y las coles de Bruselas. A diferencia de los suplementos de alimentos en LA, LA en los suplementos es libre, lo que significa que no se une a proteínas. Por otra parte, las cantidades de LA disponibles en los suplementos dietéticos (200-600 mg) probablemente tanto como 1.000 veces mayor que las cantidades que se podrían obtener en la dieta. En Alemania, LA está aprobado para el tratamiento de las neuropatías diabéticas y está disponible con receta médica (45). LA está disponible como un suplemento dietético sin receta en los EE. UU. (91). La mayoría de los suplementos contienen una LA (50/50) mezcla de R y S-LA-LA (d, l-LA). Los suplementos que dicen contener solamente - LA R suelen ser más caros, y la información en cuanto a su pureza no está disponible actualmente (92). Desde que asumió LA con una comida disminuye su biodisponibilidad. Por lo general, se recomienda que LA tomarse con el estómago vacío (una hora antes o dos horas después de comer). vs. racémica R - LA suplementos R - LA es el isómero que se sintetiza por las plantas y animales, y funciona como un cofactor para las enzimas mitocondriales en su forma - bound proteína (ver Actividades Biológicas). Las comparaciones directas de la biodisponibilidad de los suplementos de LA y R-La orales no han sido publicados. Después de la administración oral de Los Ángeles, se encontraron concentraciones plasmáticas máximas de R - LA ser superior a 40-50 S - LA, sugiriendo R - la se absorbe mejor que el S-LA, pero ambos isómeros son rápidamente metabolizados y eliminados (12, 14 , dieciséis). En ratas, R - LA fue más eficaz que S - LA en la mejora de la insulina del transporte de glucosa estimulado y el metabolismo en el músculo esquelético (50). y R - LA era más eficaz que la LA y S - LA en la prevención de cataratas (93). Sin embargo, prácticamente todos los estudios publicados de LA suplementación en los seres humanos han utilizado racémica LA. En la actualidad, no está claro si los suplementos R - LA son más eficaces que los suplementos de LA en los seres humanos. Los efectos adversos de seguridad En general, LA suplementación con dosis moderadas se ha encontrado que tienen pocos efectos secundarios graves. Cuando se usa para tratar la neuropatía periférica diabética, la administración intravenosa de LA en dosis de 600 mg / día durante tres semanas (63) y LA oral en dosis de hasta 1.800 mg / día durante seis meses (67) y 1.200 mg / día durante dos año (66) no dio lugar a efectos adversos graves cuando se utilizan para tratar la neuropatía diabética periférica. Dos reacciones anafilácticas leves y una reacción anafiláctica grave, incluyendo laringoespasmo, se registraron después de la administración intravenosa LA (46). Los efectos secundarios más frecuentemente notificados de la suplementación oral LA son reacciones alérgicas que afectan a la piel, incluyendo erupciones, urticaria y prurito. Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, vértigo y también se han reportado, y un ensayo encontró que la incidencia de náuseas, vómitos, vértigo y era dependiente de la dosis (65). Además, orina maloliente ha sido observado por las personas que toman 1.200 mg / día por vía oral de LA (77). Embarazo y la lactancia no se ha establecido la seguridad de los suplementos de LA en las mujeres embarazadas y madres lactantes (94). interacciones con otros medicamentos porque hay una cierta evidencia de que la suplementación LA insulina mejora la utilización de glucosa mediada por (49). es posible que la suplementación LA podría aumentar el riesgo de hipoglucemia en pacientes diabéticos que usan insulina o agentes antidiabéticos orales. En consecuencia, los niveles de glucosa en sangre deben ser estrechamente monitorizados cuando se añade la suplementación de Los Ángeles a los regímenes de tratamiento de la diabetes. La co-administración de una dosis oral única de LA (600 mg) y los agentes antidiabéticos orales, gliburida o acarbosa, no dio lugar a ninguna interacción significativa en un estudio en 24 voluntarios sanos (95). interacciones de nutrientes biotina La estructura química de la biotina es similar a la de Los Ángeles, y hay algunas pruebas de que las altas concentraciones de LA pueden competir con biotina para el transporte a través de las membranas celulares (96, 97). La administración de altas dosis de LA por inyección a ratas redujo la actividad de dos enzimas dependientes de biotina en alrededor de 30 a 35 (98). pero no se sabe si la suplementación oral o intravenosa LA aumenta sustancialmente el requisito de biotina en los seres humanos (99). Autores y revisores escritos originalmente en 2002 por: Jane Higdon, Ph. D. Instituto Linus Pauling de la Universidad Estatal de Oregón Actualizado en julio de 2003 por: Jane Higdon, Ph. D. Instituto Linus Pauling de la Universidad Estatal de Oregón Actualizado en abril de 2006 por: Jane Higdon, Ph. D. Instituto Linus Pauling de la Universidad Estatal de Oregón Actualizado en enero de 2012 por: Victoria J. Drake, Ph. D. Instituto Linus Pauling de la Universidad Estatal de Oregón una opinión en abril de 2012 por: Tory M. Hagen, Ph. D. Investigador Principal, Instituto Linus Pauling Profesor, Departamento de Bioquímica y Biofísica Burgess y Elizabeth Jamieson Cátedra de Investigación en Healthspan Universidad Estatal de Oregón Derechos de Autor 2002-2016 Instituto Linus Pauling Referencias 1. Reed LJ. Un rastro de la investigación a partir de ácido lipoico a complejos deshidrogenasa del ácido alfa-ceto. J Biol Chem. 2001276 (42): 38.329 a 38.336. (PubMed) 2. Carreau JP. Biosíntesis de ácido lipoico a través de los ácidos grasos insaturados. Methods Enzymol. 197962: 152-158. (PubMed) 3. Smith AR, Shenvi SV, Widlansky M, Suh JH, Hagen TM. 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